Η καρδιαγγειακή νόσος και η οστεοπόρωση είναι παθήσεις που αφορούν μεγάλο τμήμα του γενικού πληθυσμού, των οποίων ο επιπολασμός αυξάνει με την πάροδο της ηλικίας.
Γράφει ο
Παναγιώτης Κ. Μάλλιος
Καρδιολόγος
Τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τα οστεοπορωτικά κατάγματα αποτελούν σημαντικούς παράγοντες νοσηρότητας και θνητότητας κυρίως στα ηλικιωμένα άτομα.
Από τα στοιχεία των τελευταίων επιστημονικών μελετών διαπιστώθηκε σημαντική σχέση ανάμεσα στις παθολογικές αυτές καταστάσεις, που συχνά συνυπάρχουν, καθώς στην ανάπτυξη τους συμμετέχουν κοινοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί και παράγοντες κινδύνου. Η γνώση πιθανής ύπαρξης θετικής ή αρνητικής επίδρασης των καρδιακών φαρμάκων στον οστικό μεταβολισμό, όπως και της αντίστοιχης των φαρμάκων της οστεοπόρωσης στην ανάπτυξη ή μη καρδιαγγειακής νόσου, κρίνεται αναγκαία.
Καρδιαγγειακά φάρμακα και οστεοπόρωση
Από τα καρδιαγγειακά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή πράξη, θα αναφερθούν μόνο εκείνα που αποδεδειγμένα έχουν μικρότερη ή μεγαλύτερη επίδραση στην οστεοπόρωση.
1. Διουρητικά
Τα διουρητικά φάρμακα, θειαζίδες και της αγκύλης, χρησιμοποιούνται ευρέως στην αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης και της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας. Η δράση τους στον οστικό μεταβολισμό, που συνδέεται άμεσα με τη διάρκεια της χορήγησής τους, είναι εκ διαμέτρου αντίθετη και συγκεκριμένα θετική των πρώτων και αρνητική των δεύτερων.
Η αιτία ενός κατάγματος μετά από χρήση διουρητικών μπορεί να οφείλεται στην άμεση επίδραση των φαρμάκων στον οστικό μεταβολισμό (μακροχρόνια λήψη) και στην τραυματική κάκωση του ατόμου λόγω πτώσης του στο έδαφος συνεπεία μεγάλης και αιφνίδιας αρτηριακής υπότασης (συνήθως στην έναρξη της θεραπείας).
Ο κίνδυνος κατάγματος του ισχίου αυξάνει περίπου 2-3 φορές τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη της αγωγής με διουρητικά. Σε οκταετή μελέτη 28.703 ατόμων διαπιστώθηκε ότι ο κίνδυνος κατάγματος ήταν μεγαλύτερος τις πρώτες 7 ημέρες μετά τη λήψη διουρητικού της αγκύλης (OR=1,8; 95% CI: 1,2 – 2,7) και τις πρώτες 8-14 μετά τη χορήγηση θειαζιδικού φαρμάκου (OR=2,2; 95% CI: 1,2 – 3,9).
1.α Θειαζιδικά διουρητικά
Οι θειαζίδες ασκούν τη δράση τους αναστέλλοντας την επαναρρόφηση Na+-Cl- στο άπω εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο. Χρησιμοποιούνται ευρέως ως αντυπερτασικά, αλλά και στη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια σε συνδυασμό με άλλα διουρητικά. Τα θειαζιδικά διουρητικά, εκτός από τη δράση τους στην αντλία Na+-Cl-, αυξάνουν την επαναρρόφηση Ca2+ στο εγγύς σωληνάριο και μπορούν να προκαλέσουν υπερασβεστιαιμία. Λόγω αυτής της δράσης τους χρησιμοποιούνται σε ασθενείς που πάσχουν από νεφρολιθίαση και υπερασβεστιουρία. Έχουν επίσης ευνοϊκό θεραπευτικό αποτέλεσμα σε οστεοπορωτικούς ασθενείς, αυξάνοντας την οστική πυκνότητα και μειώνοντας έτσι την πιθανότητα πρόκλησης κατάγματος.
Σε μελέτη παρατήρησης 9.704 γυναικών διαπιστώθηκε ότι η οστική πυκνότητα του αντιβραχίου ήταν 4%-5% μεγαλύτερη στις γυναίκες που ελάμβαναν θειαζιδικό διουρητικό. Επίσης, σε τριετή μελέτη 320 ανδρών και γυναικών ηλικίας 60-79 ετών μελετήθηκε το αποτέλεσμα της χορήγησης υδροχλωροθειαζίδης (12,5 ή 25 mg ημερησίως) έναντι placebo. Στις γυναίκες που λάμβαναν 25 mg η οστική πυκνότητα του ισχίου και της σπονδυλικής στήλης αυξήθηκε κατά 1,4% και 1,3% αντίστοιχα, έναντι της ομάδας ελέγχου. Η υδροχλωροθειαζίδη απέτρεψε επίσης την απώλεια οστικής μάζας και στους άνδρες, αλλά σε μικρότερο ποσοστό (0,7% και 0,4% έναντι του placebo σε ισχίο και σπονδυλική στήλη αντίστοιχα).
Μετανάλυση 13 μελετών παρατήρησης, που συμπεριέλαβε σχεδόν 30.000 ασθενείς, έδειξε ότι η χρήση θειαζιδικού διουρητικού μείωσε κατά 18% τον κίνδυνο κατάγματος του ισχίου. Τα ανωτέρω θετικά δεδομένα ενισχύθηκαν από μεταγενέστερη προοπτική μελέτη 7.891 ασθενών ηλικίας >50 ετών. Σε αυτή διαπιστώθηκαν 281 κατάγματα, ενώ η χρήση θειαζιδών σε διάρκεια μεγαλύτερη του έτους σχετίστηκε με στατιστικά σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο κατάγματος του ισχίου. Η CπροστατευτικήE δράση τους, όμως, έπαψε να υπάρχει 4 μήνες περίπου μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Στις ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της μεμονωμένης συστολικής αρτηριακής υπέρτασης σε ηλικιωμένους ασθενείς (>80 ετών) προτείνεται ως αρχική θεραπεία η χρήση διουρητικού. Αν ληφθούν υπόψη τα υψηλά ποσοστά ύπαρξης οστεοπόρωσης στον πληθυσμό αυτό, τότε με βάσει τα ανωτέρω δεδομένα, προτιμάται η χρήση θειαζιδικού διουρητικού ως αρχικού αντυπερτασικού φαρμάκου.
1.β Διουρητικά της αγκύλης
Τα διουρητικά της αγκύλης ασκούν τη δράση τους μέσω αναστολής της αντλίας Νa+/Κ+/2Cl- στο ανιόν σκέλος της αγκύλης του Ηenle. Σε αντίθεση με τα θειαζιδικά, μειώνουν την επαναρρόφηση Ca2+ με πιθανό αποτέλεσμα την αρνητική επίπτωση στον οστικό μεταβολισμό.
Στις περισσότερες μελέτες η χρήση διουρητικών της αγκύλης συνδυάστηκε με ελάττωση της οστικής πυκνότητας. Έτσι, σε μελέτη 87 υγιών μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, στις οποίες χορηγήθηκε είτε βουμετανίδη είτε placebo για ένα έτος, παρατηρήθηκε αύξηση της παραθορμόνης, του Ca2+ των ούρων και μείωση της οστικής πυκνότητας του ισχίου κατά 2% και ολοκλήρου του σώματος κατά 1,4% στις γυναίκες που έλαβαν το φάρμακο, παρά την ταυτόχρονη λήψη συμπληρωμάτων Ca και βιταμίνης D. Επίσης, σε μελέτη 3.269 ανδρών, η χρήση διουρητικών της αγκύλης σχετίστηκε με μείωση της οστικής πυκνότητας του ισχίου (ετήσια μείωση 0,78% έναντι 0,33% του αναμενόμενου).
Αντίθετα, στη μελέτη παρατήρησης WHI (Women?s Health Initiative) η χρήση διουρητικών της αγκύλης δε σχετίστηκε με μεταβολές στην οστική πυκνότητα και τον αριθμό των καταγμάτων όταν έγινε στατιστική διόρθωση βάσει ατομικών χαρακτηριστικών. Το ένα τρίτο όμως των γυναικών αυτών ελάμβανε ορμονική θεραπεία και συμπληρώματα Ca2+, που ενδεχομένως επηρέασαν τη συχνότητα των οστεοπορωτικών καταγμάτων.
2. Στατίνες
Οι στατίνες είναι υπολιπιδαιμικά φάρμακα τα οποία μειώνουν την ηπατική σύνθεση χοληστερόλης, αναστέλλοντας την αναγωγάση του 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλικού συνενζύμου Α (HMG-CoA reductase). Η προστατευτική τους επίδραση στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου έχει πλέον καταδειχθεί και επαρκώς τεκμηριωθεί από πολλές πολυκεντρικές μελέτες. Πέραν της μείωσης της χοληστερόλης, έχουν και πολλαπλές πλειοτροπικές ιδιότητες, μεταξύ των οποίων ενδεχομένως και θετική επίδραση στον οστικό μεταβολισμό. Τα δεδομένα από τις διάφορες μελέτες, ωστόσο, παραμένουν αντιφατικά.
Σε ορισμένες μελέτες η θεραπεία με στατίνες φάνηκε να προκαλεί είτε μείωση της συχνότητας των καταγμάτων είτε αύξηση της οστικής πυκνότητας, ενώ σε άλλες η δράση τους στον οστικό μεταβολισμό είναι ουδέτερη.
Στη τετραετή μελέτη παρατήρησης WHI (Women?s Health Initiative) η χρήση στατινών δε σχετίστηκε με μείωση των καταγμάτων σε μετεμμηνοπασιακές γυναίκες. Αντίθετα σε μετανάλυση 8 μελετών παρακολούθησης η χορήγησή τους φαίνεται πως συνδέθηκε με τάση για χαμηλότερο κίνδυνο κατάγματος του ισχίου. Το ανωτέρω εύρημα δεν επιβεβαιώθηκε από τα δεδομένα της εξαετούς διάρκειας τυχαιοποιημένης μελέτης LIPID σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Σε αυτήν 9.014 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε χορήγηση πραβαστατίνης 40 mg ή όχι. Ο αριθμός των ασθενών που υπέστησαν κάταγμα ήταν περίπου ίδιος και στις δύο ομάδες (183 για την ομάδα ελέγχου και 175 για την ομάδα που λάμβανε πραβαστατίνη).
Στη μοναδική τυχαιοποιημένη μελέτη συμμετείχαν 82 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μονοετή χορήγηση σιμβαστατίνης (40 mg ημερησίως) ή placebo. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της οστικής πυκνότητας στη σπονδυλική στήλη ή στο ισχίο.
3. Νιτρώδη
Τα νιτρώδη είναι αντιστηθαγχικά φάρμακα, που παρέχοντας εξωγενώς μονοξείδιο του αζώτου, το οποίο έχει αγγειοδιασταλτική δράση, προκαλούν ταυτόχρονα μείωση του καρδιακού προφορτίου και μεταφορτίου. Υπάρχουν δεδομένα που ενισχύουν την άποψη της ευνοϊκής δράσης των νιτρωδών στον οστικό μεταβολισμό. Υψηλά επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου αναστέλλουν τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών και ελαττώνουν την απορρόφηση του οστίτη ιστού. Τα επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου σχετίζονται επίσης με τα επίπεδα των οιστρογόνων και αυξάνουν με τη χορήγησή τους. Ως εκ τούτου, το μονοξείδιο του αζώτου ενδέχεται να διαμεσολαβεί στις επιδράσεις των οιστρογόνων στα οστά και να επηρεάσει την ανάπτυξη της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης. Σε πειραματόζωα, διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση του επιβράδυνε την αναδιαμόρφωση των οστών και την απώλεια οστίτη ιστού.
Σε μελέτες παρατήρησης σε ανθρώπους η χορήγηση νιτρωδών φαρμάκων συσχετίστηκε με αύξηση της οστικής πυκνότητας και μείωση γενικώς των καταγμάτων.
Τα μακροχρόνια αποτελέσματα της διαδερμικής χορήγησης της νιτρογλυκερίνης μελετήθηκαν σε δυο τυχαιοποιημένες μελέτες και υπήρξαν αντιφατικά. Στην πρώτη χορηγήθηκε νιτρογλυκερίνη 22,5 mg ημερησίως, έναντι placebo σε 186 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δεν είχαν ιστορικό οστεοπόρωσης. Μετά από τριετή παρακολούθηση τα ποσοστά μείωσης της οστικής πυκνότητας στο ισχίο και στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες (-4,38% έναντι -4,03% και -2,06% έναντι -2,48% αντίστοιχα).
Στη δεύτερη μελέτη χορηγήθηκαν 15 mg νιτρογλυκερίνης ημερησίως έναντι placebo σε 243 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σημειώθηκε σημαντική αύξηση της οστικής πυκνότητας τόσο στο ισχίο όσο και στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης στις γυναίκες που έλαβαν νιτρογλυκερίνη (8,6% έναντι 1,9% στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης και 5,4% έναντι -1,1% στο ισχίο).
Τα στατιστικά δεδομένα των εν λόγω μελετών δεν ήταν επαρκή για την πλήρη αξιολόγηση της επίπτωσης των καταγμάτων. Ο διαφορετικός σχεδιασμός των μελετών κα η μη συμμόρφωση στη λήψη του φαρμάκου (μικρότερου του αναμενόμενου 70% στην πρώτη μελέτη) ίσως είναι οι αιτίες των αντιφατικών αποτελεσμάτων.
Συμπερασματικά μπορεί να λεχθεί ότι δε συνιστάται η χρήση νιτρογλυκερίνης στη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Ωστόσο, μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που λαμβάνουν μακροχρόνια νιτρώδη λόγω χρόνιας σταθερής στηθάγχης, ενδεχομένως να έχουν χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης οστεοπόρωσης.
4. β-αποκλειστές
Οι β-αναστολείς είναι φάρμακα με πολλαπλές καρδιολογικές ενδείξεις. Χρησιμοποιούνται ως αντιυπερτασικά, στην αντιμετώπιση τόσο της χρόνιας στεφανιαίας νόσου όσο και του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, στην καταστολή αρρυθμιών και στη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας. Η δράση τους στον οστικό μεταβολισμό δεν είναι επαρκώς τεκμηριωμένη.
Τα υπάρχοντα επιστημονικά δεδομένα αναδεικνύουν το συμπαθητικό νευρικό σύστημα ως ρυθμιστή του οστικού μεταβολισμού. Πειραματικά αποδείχθηκε ότι η απενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος αναστέλλει την απορρόφηση οστίτη ιστού από τους οστεοκλάστες και προκαλεί αύξηση του σχηματισμού οστού. Αισθητικές και συμπαθητικές νευρικές ίνες βρίσκονται τόσο στα οστά όσο και στο μυελό αυτών, ενώ αδρενεργικοί υποδοχείς υπάρχουν στους οστεοβλάστες και στους οστεοκλάστες. Σε πειραματικές μελέτες η χρήση προπρανολόλης έδειξε ότι προκαλεί ενεργοποίηση του σχηματισμού και αναστολή απορρόφησης του οστίτη ιστού.
Τα δεδομένα σχετικά με την επίδραση των β-αποκλειστών στον ανθρώπινο οστικό μεταβολισμό είναι αντιφατικά. Έτσι, σε μελέτη παρατήρησης γυναικών που βρίσκονταν σε αγωγή με β-αποκλειστές (569 και 775 με και χωρίς κάταγμα αντίστοιχα), η χρήση τους σχετίστηκε με μικρότερο κίνδυνο κατάγματος (OR 0,68, 95% CI: 0,49-0,96) και υψηλότερη οστική πυκνότητα (αύξηση 2,5 φορές της οστικής πυκνότητας του ισχίου).
Σε άλλη μελέτη η οποία περιλάμβανε 30.601 άτομα ηλικίας 30-79 χρόνων με κάταγμα και 120.819 χωρίς, η λήψη β-αναστολέων σχετίστηκε με μικρότερο κίνδυνο κατάγματος συγκριτικά με τα άτομα που δε λάμβαναν φάρμακο.
Αντίθετα, σε μεγάλη προοπτική μελέτη, η χρήση των β-αποκλειστών δε συσχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο καταγμάτων είτε με υψηλότερο δείκτη οστικής πυκνότητας. Στη συγκεκριμένη μελέτη ωστόσο καταγράφηκε μια τάση μείωσης των καταγμάτων σε άτομα που ελάμβαναν εκλεκτικούς β-αναστολείς. Η τελευταία παρατήρηση επιβεβαιώθηκε και από τα ευρήματα της επιδημιολογικής μελέτης Dubbo. Ανάλυση δεδομένων 3.488 ατόμων (1.285 άνδρες), ηλικίας >50 χρόνων έδειξε μικρότερο κίνδυνο καταγμάτων (Άνδρες: OR 0,49, CI: 0,32 – 0,75. Γυναίκες: OR 0,68, 95% CI: 0,53-0,97) κυρίως σε άτομα που χρησιμοποιούσαν θεραπευτικά εκλεκτικούς β-αποκλειστές.
Λόγω, λοιπόν, των αντιφατικών δεδομένων των μελετών παρατήρησης και της απουσίας κλινικών μελετών επί του παρόντος, οι β-αποκλειστές δεν έχουν θέση στην αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης. Ενδεχομένως μπορεί να χρησιμοποιηθούν εκλεκτικοί β-αναστολείς σε ασθενείς με οστεοπόρωση, οι οποίοι πρέπει να λάβουν τα συγκεκριμένα φάρμακα για καρδιολογική πάθηση.
5. Αντιπηκτικά
5.α Ηπαρίνη – Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους
Η ηπαρίνη και οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους χρησιμοποιούνται ευρέως ως αντιπηκτικά φάρμακα στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα, σε θρομβωτικές καταστάσεις (π.χ. πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση) και στην πρόληψη της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης.
Η χρήση ηπαρίνης προκαλεί απώλεια οστίτη ιστού είτε μέσω ελάττωσης δημιουργίας νέου οστού είτε λόγω αυξημένης απορρόφησης οστού. Χορηγείται συνήθως για μικρό χρονικό διάστημα, οπότε η αρνητική της επίδραση στον οστικό μεταβολισμό δεν είναι σημαντική. Ωστόσο, σε ορισμένες καταστάσεις, όπως λ.χ. στην εγκυμοσύνη, όπου αντενδείκνυται η χρήση άλλων αντιπηκτικών (π.χ. των κουμαρινικών), μπορεί να δοθεί μακροχρόνια, οπότε προκαλεί μείωση της οστικής πυκνότητας. Σε μελέτη που αφορούσε τη μακροχρόνια χορήγηση ηπαρίνης σε 184 έγκυες παρατηρήθηκαν 4 (2,2%) οστεοπορωτικά κατάγματα στη σπονδυλική στήλη. Αν και το ποσοστό είναι μικρό, επισημαίνεται ότι επρόκειτο για νεαρές γυναίκες στις οποίες τα οστεοπορωτικά κατάγματα είναι σπάνια. Επίσης ελάττωση της μέσης οστικής πυκνότητας του ισχίου και μάλιστα κατά 5% παρατηρήθηκε σε έγκυες γυναίκες που λάμβαναν μακροχρόνια ηπαρίνη.
Οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους ενδεχομένως να έχουν μικρότερη επίδραση στον οστικό μεταβολισμό. Ωστόσο, σε μελέτη παρατήρησης δε βρέθηκε διαφορά ανάμεσα στις δυο μορφές ηπαρίνης. Όμως, τα αρνητικά τους αποτελέσματα στον οστικό μεταβολισμό υποχωρούν στη διάρκεια της λοχείας και μετά τη διακοπή της χορήγησής τους.
5.β Κουμαρινικά παράγωγα
Τα κουμαρινικά αντιπηκτικά έχουν ένδειξη στην πρόληψη και τη θεραπεία της πνευμονικής εμβολής και της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης, στην πρόληψη εμβολικού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και σε ασθενείς με μεταλλικές καρδιακές βαλβίδες. Αναστέλλουν την εξαρτώμενη από τη βιταμίνη Κ καρβοξυλίωση των παραγόντων πήξης II, VII, IX και X. Οι μη καρβοξυλιωμένοι παράγοντες πήξης δε συνδέονται στο Ca2+ και δε συμμετέχουν στη διαδικασία της πήξης. Επίσης αναστέλλεται η καρβοξυλίωση της οστεοκαλσίνης, ενέργεια που ενδεχομένως να επηρεάζει αρνητικά τον οστικό μεταβολισμό.
Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών είναι αντιφατικά σχετικά με τη δράση των κουμαρινικών αντιπηκτικών. Σε μελέτη κοόρτης που περιλάμβανε ασθενείς που είχαν κολπική μαρμαρυγή και λάμβαναν βαρφαρίνη, μόνο όσοι έλαβαν το φάρμακο για διάστημα μεγαλύτερο του έτους εμφάνισαν αυξημένο κίνδυνο οστεοπορωτικού κατάγματος (σημαντική στατιστικά συσχέτιση μόνο στους άνδρες. OR: 1,63, 95% CI 1,26-2,10). Σε άλλη αντίστοιχη μελέτη η χορήγηση της βαρφαρίνης συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων μόνο στις πλευρές και τη σπονδυλική στήλη.
Άλλες μελέτες, ωστόσο, δεν επιβεβαίωσαν τα παραπάνω ευρήματα. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι σε μελέτη παρατήρησης γυναικών ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών, η αναλογία καταγμάτων και απώλεια οστικής πυκνότητας ανεξάρτητα της λήψης ή μη βαρφαρίνης ήταν παρόμοια (1,1% και 0,8% αντίστοιχα).
Συνεπώς, δεν μπορεί να εξαχθεί ασφαλές συμπέρασμα σχετικά με τη δράση των κουμαρινικών αντιπηκτικών στον οστικό μεταβολισμό και κατ? αντιστοιχία, ούτε αν θα πρέπει να δίνεται προφυλακτικά αντι-οστεοπορωτική αγωγή σε ασθενείς που λαμβάνουν τα ανωτέρω φάρμακα.
6. Αντιαρρυθμικά
Στοιχεία για αντιαρρυθμικά φάρμακα που ενδεχομένως επηρεάζουν τον οστικό μεταβολισμό υπάρχουν μόνο για την αμιωδαρόνη και τη διγοξίνη σε μελέτη ασθενών-μαρτύρων.
Η αμιωδαρόνη είναι αντιαρρυθμική ουσία που ανήκει στην κατηγορία ΙΙΙ κατά Vaughan-Williams και ενδείκνυται στη θεραπεία υπερκοιλιακών και κοιλιακών αρρυθμιών. Η διγοξίνη είναι αναστολέας της αντλίας Na+/K+ του καρδιακού κυττάρου, με ινότροπη και βραδυκαρδιακή δράση και κύρια πλέον ένδειξη στη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με κολπική μαρμαρυγή. Στην προαναφερθείσα μελέτη συγκρίθηκαν τα ευρήματα από 125.000 περίπου ασθενείς, που είχαν υποστεί κάταγμα, με εκείνα των μαρτύρων αντίστοιχης ηλικίας και φύλου.
Ο κίνδυνος εμφάνισης κατάγματος αύξανε σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και σε εκείνους που λάμβαναν αμιωδαρόνη (OR: 1,47). Αντίθετα ο συγκεκριμένος κίνδυνος ελαττωνόταν στα άτομα που λάμβαναν διγοξίνη (OR: 0,75). Η ανάλυση ανέδειξε παρόμοια αποτελέσματα και στα δυο φύλα και ο κίνδυνος κατάγματος αύξανε μόνο σε άτομα ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών.
Ενδεχομένως, θα μπορούσε να λεχθεί ότι πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή για την αποφυγή οστεοπορωτικών καταγμάτων στα άτομα μεγαλύτερα των 65 ετών που λαμβάνουν αμιωδαρόνη.
Φάρμακα οστεοπόρωσης και καρδιαγγειακός κίνδυνος
Από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται θεραπευτικά στην οστεοπόρωση, τα κατωτέρω έχουν επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα:
1. Συμπληρώματα Ca – βιταμίνης D3
To Ca2+ ασκεί ουσιαστική επίδραση στο μεταβολισμό των οστών και τα συμπληρώματά του χρησιμοποιούνται για την πρόληψη καταγμάτων και τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Τελευταία ωστόσο και βάσει ορισμένων μελετών η χρήση αυτών των συμπληρωμάτων έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο συμβαμάτων από το καρδιαγγειακό σύστημα (έμφραγμα – αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) και αυξημένη θνητότητα.
Σε πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη παρουσιάζονται στοιχεία που συνδέουν τη χρήση τους με σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης εμφράγματος ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Οι ίδιοι συγγραφείς σε μετανάλυση από μελέτες όπου περιέλαβαν σχεδόν 12.000 ασθενείς, κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η χρήση Ca συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου 27%-31%, εγκεφαλικού επεισοδίου 12%-20% και καρδιαγγειακής θνητότητας 7%-9%. Περαιτέρω αναφέρουν ότι ακόμα και η συνδυασμένη χρήση Ca/βιταμίνης D3 αυξάνει τον κίνδυνο εμφράγματος και εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 20% και καταλήγουν ότι σε 1.000 ασθενείς που λαμβάνουν Ca/βιταμίνη D3 για 5 χρόνια, θα προκληθούν 6 επιπλέον εμφράγματα ή εγκεφαλικά επεισόδια, ενώ θα έχουν προληφθεί 3 κατάγματα. Τα συμβάματα δε αυτά φαίνεται ότι είναι ανεξάρτητα της ποσότητας του διατροφικού Ca.
Αντίθετα προς τα ανωτέρω είναι τα ευρήματα της 24χρονης προοπτικής μελέτης επί 74.245 γυναικών. Στη διάρκεια της μελέτης σημειώθηκαν 4.565 καρδιαγγειακά συμβάματα (2.709 εμφράγματα και 1.856 αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια). Οι γυναίκες που ελάμβαναν σκευάσματα Ca κάπνιζαν λιγότερο, είχαν περισσότερη φυσική δραστηριότητα και καλύτερες διατροφικές συνήθειες. Για τις γυναίκες που ελάμβαναν >1.000mg Ca ημερησίως συγκριτικά με όσες δεν έπαιρναν, ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης εμφράγματος ήταν 0,72 και εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου 1,03.
Το ερώτημα, λοιπόν, για τη σύνδεση λήψης Ca και καρδιαγγειακής νοσηρότητας παραμένει και η CδιαμάχηE φαίνεται πως θα συνεχιστεί. Νεότερα δεδομένα ίσως βοηθήσουν στην επίλυση του θέματος.
2. Διφωσφονικά οξέα
Τα διφωσφονικά οξέα είναι φάρμακα πρώτης εκλογής στην αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης. Οι κλινικές μελέτες έχουν συνδέσει τη χρήση τους με την πρόκληση νέων επεισοδίων κολπικής μαρμαρυγής. Στη μελέτη HORIZON Pivotal Fracture Trial η χρήση ζολιδρονικού οξέος συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο επεισοδίων κολπικής μαρμαρυγής (1,3% έναντι 0,5%).
Πρόσφατη μετανάλυση στην οποία συμπεριλήφθηκαν δεδομένα από 5 τυχαιοποιημένες και 4 μελέτες παρατήρησης και αφορούσαν 135.400 ασθενείς, επιβεβαίωσε τα ανωτέρω. Η χρήση διφωσφονικών αύξησε το σχετικό κίνδυνο εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής κατά 1,28 φορές, ιδιαίτερα επί ενδοφλέβιας χορήγησης, σε σχέση με την από του στόματος (1,40 έναντι 1,22). Η διαφορά ίσως να οφείλεται στο ότι η ενδοφλέβια χρήση των διφωσφονικών εκλύει μεγαλύτερες ποσότητες φλεγμονωδών κυτοκινών και προκαλείται σε μεγαλύτερο ποσοστό κολπική μαρμαρυγή. Ο απόλυτος κίνδυνος εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής ήταν χαμηλός, 1,1% έναντι 0,4% στην ομάδα ελέγχου.
Επίσης, πρέπει να αναφερθεί ότι, όπως προκύπτει από τη μετανάλυση όλων των μελετών, ενώ αυξάνονται τα επεισόδια νέας κολπικής μαρμαρυγής, δεν αυξάνονται τα ποσοστά σοβαρών επιπλοκών της αρρυθμίας. Συγκεκριμένα, δεν αυξάνεται ο κίνδυνος για νέο εγκεφαλικό επεισόδιο (ΟR=1,07) ούτε και η καρδιαγγειακή θνητότητα (OR=0,92).
Βέβαιο είναι ότι απαιτούνται τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες για να αποδειχθεί η αιτιολογική αυτή σχέση ανάμεσα στα διφωσφονικά οξέα και την εμφάνιση νέων επεισοδίων κολπικής μαρμαρυγής. Πάντοτε θα πρέπει να σταθμίζεται σε κάθε ασθενή η προσδοκώμενη ωφέλεια από τη χορήγηση διφωσφονικών σε σχέση με τον πιθανό κίνδυνο εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής. Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής ή στεφανιαίας νόσου τα διφωσφονικά οξέα, ειδικά στην ενδοφλέβια μορφή τους, θα πρέπει να δίνονται με πολλή προσοχή.
3. Ρανελικό στρόντιο
Στη θεραπευτική φαρέτρα εναντίον της οστεοπόρωσης προστέθηκε πρόσφατα και το ρανελικό στρόντιο. Για τις μετεμμηνοπαυσικές γυναίκες προκειμένου να ελαττωθούν τα οστεοπορωτικά κατάγματα ισχίου και σπονδυλικής στήλης και για τους άνδρες γενικά με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος.
H χρήση του, όμως, όπως προκύπτει από μελέτες που αφορούσαν 7.500 ασθενείς συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο συμβαμάτων από το καρδιαγγειακό σύστημα (έμφραγμα μυοκαρδίου). Κατόπιν αυτού περιορίσθηκε η χορήγησή του σε ασθενείς με σοβαρή οστεοπόρωση που δεν μπορούν να λάβουν άλλα φάρμακα και επιπλέον δεν έχουν ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, περιφερικής αρτηριοπάθειας και μη ελεγχόμενης αρτηριακής υπέρτασης.
Bιβλιογραφία
Solomon D, Mogun H, Garneau K, et al. Risk of fractures in older adults using antihypertensive medications. J Bone Miner Res, 2011; 26: 1.561-1.567.
Berry S, Zhu Y, Choi H, et al. Diuretic Initiation and the Acute Risk of Hip Fracture. Osteoporos Int. 2013; 24: 689-695.
Schoofs MW, van der Klift M, Hofman A, et al. Thiazide diuretics and the risk for hip fracture. Ann Intern Med. 2003; 139: 476-482.
2013 ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial hypertension European Heart Journal. 2013; 34: 2.159-2.219.
Lim LS, Fink HA, Kuskowski MA, et al. Loop diuretic use and increased rates of hip bone loss in older men: the Osteoporotic Fractures in Men Study. J Am Geriatr Soc. 2009; 57: 855-862.
Scranton RE, Young M, Lawler E, et al. Statin use and fracture risk: study of a US veterans population. Arch Intern Med. 2005; 165: 2.007-2.012.
Bauer DC, Mundy GR, Jamal SA, et al. Use of statins and fracture: results of 4 prospective studies and cumulative meta-analysis of observational studies and controlled trials. Arch Intern Med. 2004; 164: 146-152.
Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Decreased fracture risk in users of organic nitrates: a nationwide case-control study. J Bone Miner Res. 2006; 21: 1.811-1.817.
Jamal SA, Hamilton CJ, Eastell R, et al. Effect of nitroglycerin ointment on bone density and strength in postmenopausal women: a randomized trial. JAMA. 2011; 305: 800-807.
Wimalawansa S, Grimes J, Wilson A, et al. Transdermal nitroglycerin therapy may not prevent early postmenopausal bone loss. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 3.356-3.364.
Reid IR, Gamble GD, Grey AB, et al. Beta-Blocker use, BMD, and fractures in the study of osteoporotic fractures. J Bone Miner Res 2005; 20: 613-618.
Yang S, Nguyen ND, Center JR. Association between beta-blocker use and fracture risk: the Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study. Bone. 2011; 48: 451-455.
Backos M, Rai R, Thomas E, et al. Bone density changes in pregnant women treated with heparin: a prospective, longitudinal study. Hum Reprod. 1999; 14: 2.876-2.880.
Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, et al. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2. Arch Intern Med. 2006; 166: 241-246.
Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk in patients treated with amiodarone or digoxin for cardiac arrhythmias: a nation-wide case-control study. Osteoporos Int. 2007; 18: 409-417.
Bolland Μ, Grey Α, Reid Ι. Therapeutic Advances in Drug Safety Calcium Supplements and Cardiovascular Risk. 5 Years On. Ther Adv in Drug Safe. 2013; 4: 199-210.
Paik J, Curhan GC, Sun Q, et al. Calcium supplement intake and risk of cardiovascular disease in women. Osteoporos Int. 2014; 25: 2.047-2.056.
Sharma A, Einstein AJ, Vallakati A, et al. Risk of atrial fibrillation with use of oral and intravenous bisphosphonates. Am J Cardiol. 2014 1; 113: 1.815-1.821.
Sharma A, Chatterjee S, Arbab-Zadeh A, et al. Risk of serious atrial fibrillation and stroke with use of bisphosphonates: evidence from a meta-analysis. Chest. 2013; 144: 1.311-1.322.
